Poxel SA, société biopharmaceutique au stade clinique développant des traitements innovants pour les maladies chroniques graves à physiopathologie métabolique, dont la stéatohépatite associée à un dysfonctionnement métabolique (MASH) et les maladies métaboliques rares, annonce aujourd'hui les premiers résultats positifs d'une étude préclinique issus d'un modèle murin pour le PXL065 dans le traitement de la cardiomyopathie hypertrophique.
Le PXL065 est un nouveau stéréoisomère R de la pioglitazone stabilisé par substitution au deutérium, molécule innovante brevetée, qui présente un effet anti-inflammatoire et anti-fibrotique, améliore la fonction mitochondriale et rétablit l'équilibre métabolique.
Thomas Kuhn, Directeur Général de Poxel, a déclaré : "Nous sommes très satisfaits de ces premiers résultats qui illustrent le potentiel du PXL065 dans le traitement la cardiomyopathie hypertrophique, la maladie cardiaque génétique la plus courante. Les options thérapeutiques actuelles pour cette maladie s'avèrent limitées, présentant soit un niveau d'efficacité faible, soit un profil de sécurité difficile pour le patient, ou encore s'adressant à une population de patients limitée. Il existe donc un important besoin médical à disposer de nouveaux traitements efficaces et bien tolérés qui permettraient de freiner la progression de la maladie et de limiter le recours à des procédures invasives telles que la chirurgie cardiaque. Nous sommes impatients de pouvoir initier le développement clinique du PXL065 dans cette indication sur la base de ces résultats prometteurs."
Le Prof. Dr. Cordula Wolf, Directrice du Centre pour les cardiopathies congénitales rares au sein du Centre Allemand TUM de Cardiologie, ajoute : "Les résultats de l'étude préclinique menée en collaboration avec Poxel représentent une étape majeure dans le développement d'une nouvelle approche thérapeutique pour traiter la cardiomyopathie hypertrophique, une maladie grave et évolutive qui peut entraîner des accidents cardiaques potentiellement mortels. Les résultats obtenus au cours de cette étude préclinique ont montré que le PXL065 pouvait potentiellement améliorer le pronostic clinique des patients souffrant de cette maladie génétique, en réduisant l'hypertrophie ventriculaire gauche, en diminuant la fibrose cardiaque et en améliorant les mécanismes physiopathologiques sous-jacents. Le profil du PXL065 se compare également bien à celui des traitements standards, y compris le mavacamten, grâce à son mécanisme d'action hautement différencié. En s'appuyant sur l'ensemble des données disponibles pour ce nouveau composé, nous pensons que les résultats de l'étude soutiennent le développement clinique du PXL065 comme traitement au long cours pour les patients atteints de CMH."
Mode d'emploi
La cardiomyopathie hypertrophique (CMH) est une maladie génétique caractérisée par une hypertrophie myocardique, une fibrose cardiaque, un dysfonctionnement ventriculaire, des arythmies et un risque accru de mort subite. Elle est causée par des mutations dans les gènes des protéines du sarcomère, ce qui entraîne une altération du métabolisme cellulaire, notamment un stress oxydatif et un dysfonctionnement mitochondrial. La prévalence estimée de la CMH est de 0,2%, soit 1/500 adultes, et son incidence est de l'ordre de 5 pour 100.000 personnes-années.
En lien avec le mécanisme d'action du PXL065 reposant sur l'inhibition du transporteur mitochondrial du pyruvate (MPC) et de l'Acyl-coenzyme A synthétase 4 (ACSL4) réduisant ainsi le stress oxydant, l'inflammation et la fibrose, le PXL065 a été testé dans un modèle établi de souris présentant une cardiomyopathie hypertrophique. Après 10 semaines de traitement avec le PXL065, une réduction significative de l'hypertrophie du myocarde associée à une réduction significative de la fibrose cardiaque de ces souris a été démontrée, soulignant ainsi le potentiel du PXL065 dans cette pathologie.
Financement
Cette étude préclinique a été financée par le Centre Allemand de Recherche Cardiovasculaire (DZHK) et menée au Centre Allemand TUM de Cardiologie par le professeur Cordula Wolf, spécialiste de la CMH. Poxel et le Centre Allemand TUM de Cardiologie ont collaboré dans le cadre de cette étude préclinique sur la base des données existantes de Poxel, du portefeuille de brevets de Poxel relatifs au PXL065 et des recherches antérieures menées par le Prof. Dr. Cordula Wolf et son groupe sur les mécanismes de la maladie et l'utilisation des thiazolidinediones (TZD) dans le traitement de la CMH. Les premiers résultats disponibles indiquent que le PXL065 prévient le remodelage pathologique du myocarde chez des souris atteintes de CMH, et diminue ainsi l'hypertrophie et la fibrose cardiaque. Une analyse détaillée du transcriptome et de la protéomique permettra d'affiner la mécanistique du PXL065. Le R-Pioglitazone stabilisé au deutérium pourrait ainsi constituer une approche thérapeutique prometteuse pour le traitement au long cours de la CMH.
Les résultats complets de cette étude préclinique ont été soumis pour présentation lors d'un prochain congrès scientifique.
Parallèlement à la finalisation de l'analyse de cette étude et dans l'attente d'un financement supplémentaire, Poxel prévoit, sur la base des données disponibles et du mécanisme d'action du PXL065, de définir la population de patients atteints de CMH la plus à même de bénéficier du PXL065, mais également d'élaborer le plan de développement clinique et réglementaire associé en intégrant les conseils d'experts de la CMH de premier plan dont le Prof. Dr. Cordula Wolf.